Глава 2. Грибы рода Candida, иммунная защита и бронхиальная астма
Как излагалось в главах, посвященных
воспалению и иммунитету, первым и основным механизмом защиты от инфекции
является фагоцитоз. Это относится к защите и от грибов рода Candida:
главным механизмом их обезвреживания в организме является фагоцитоз
макрофагами и нейтрофилами. Наиболее эффективный фагоцитоз
осуществляется макрофагами, так как они обладают большим количеством
эффективных фунгицидных факторов, в отличие от нейтрофилов, которые
первыми устремляются в очаг инфицирования. Макрофаги способны на прямую
адгезию грибов рода Candida.
Причем, самыми активными являются альвеолярные макрофаги, чем и
объясняется очень редкое поражение легких при попадании и колонизации в
них грибов [8]. Средствами уничтожения фагоцитированных грибов являются
кислородные радикалы, оксид азота и неокислительные механизмы.
Производные кислорода – супероксид-анион O2, перекись водорода Н2O2, и
гидроксильный радикал ОН-, являются мощной и универсальной системой
уничтожения микробов [9]. Кроме того, с помощью миелопероксидазы
перекись водорода Н2О2, соединяясь с хлорид-анионом CI-, образует
гипохлорит НОСl, который, как и его производные хлорамины оказывает
выраженное противомикробное действие [10]. Поэтому дефицит
миелопероксидазы приводит к незавершенности фагоцитоза и является
фактором, предрасполагающих к колонизации кандид и развитию кандидоза
[11].
Помимо непосредственной активности производных кислорода, существует их
взаимодействие с системой оксида азота. Оксид азота макрофагов может
считаться одним из мощных фунгицидных механизмов. Возможно, это одна из
причин того, что у больных астмой отмечается повышение концентрации
окиси азота в выдыхаемом воздухе (об этом говорилось в главе,
посвященной воспалению, а касательно астмы – в докладе GINA 2002 на с.
16, 36, 59).
Клетки макрофагов располагают высокоактивной синтетазой оксида азота.
Взаимодействие оксида азота и супероксид-аниона приводит к образованию
высокотоксичного радикала пероксинитрита – ·OONO, который при участии
протона может распадаться с образованием гидроксильного радикала и
диоксида азота NO2. Другими производными оксида азота являются
дитиол-динитрозные комплексы, связывающиеся с железом и ограничивающие
его доступность для гриба. ОДНАКО, ОКСИД АЗОТА ДЕЙСТВУЕТ НЕ ТОЛЬКО НА
КЛЕТКИ ГРИБОВ, НО И МАКРООРГАНИЗМА: ПОДАВЛЯЕТ БОЛЬШИНСТВО ФЕРМЕНТНЫХ
СИСТЕМ, НАРУШАЕТ ГЛИКОЛИЗ И ДЫХАТЕЛЬНЫЕ ЦЕПИ, ВЗАИМОДЕЙСТВУЕТ С
ПРОТЕИНКИНАЗАМИ, РАССТРАИВАЕТ МЕТАБОЛИЗМ ФОСФАТОВ И ТРАНСПОРТНЫЕ
СИСТЕМЫ. В ИТОГЕ ЭТО МОЖЕТ ПРИВЕСТИ К ГИБЕЛЬНЫМ ДЛЯ КЛЕТОК ЭФФЕКТАМ [5]
(запомним это! – авт.).
К неокислительным фунгицидным механизмам относят различные
протеолитические белки фагоцитов, лизоцим и низкую рН в фагосомах. Эти
факторы препятствуют жизнедеятельности поглощенных грибов, нейтрализуют
их вирулентность, дестабилизируют мембраны. Важным фактором защиты
является лактоферрин, выделяемый внутри фагоцитов или экскретируемый в
кровь, и другие биологические жидкости.
Высокая активность макрофагов в большой степени зависима от Т-клеточной
регуляции, но также и чувствительна к ее расстройствам. Деятельность
Т-лимфоцитов разных популяций лежит в основе регуляции иммунного ответа
при всех формах кандидоза. Помимо непрямого, опосредованного через
фагоцитоз влияния, многие клоны Т-клеток оказывают прямое фунгицидное
действие.
Как указывалось выше, существует две популяции клеток Т-хелперов: Th1 и
Th2. Еще в начале 1990-х гг. Исследователи, занимающиеся кандидозами,
выяснили, что активность Тh1-лимфоцитов (т.е. CD4+ клеток-“хелперов” 1
подтипа, секретирующих IFN-g) ассоциируется с улучшением или излечением
от кандидоза [12]. Таким образом, главная роль Тh1-клеток заключается в
опосредованной IFN-g стимуляции ими фагоцитоза, представления антигена
фагоцитами, кислородных и NO-зависимых фунгицидных механизмов [13].
И, наоборот, более высокая активность Th2-хелперов (CD4+ клеток 2
подтипа, секретирующих IL-4, IL-5 и IL-10) по сравне-нию с
Тh1-хелперами, сопровождается ухудшением течения кандидоза [14]. Кроме
того, повышенная активность Th2-клеток, как говорилось выше, приводит к
подавлению активно-сти Тh1-лимфоцитов, стимулирует антителообразование, в
ча-стности IgE, угнетает фагоцитоз и фунгицидное действие мак-рофагов и
нейтрофилов [15, 16].
Выявлено, что преобладание Тh1 или Th2 типов иммунного ответа зависит от
массы инфицирующих клеток и длительно-сти течения инфекции [17].
Считается, что значение баланса двух подтипов Т-хелперов, возможно,
заключается в том, что при массивной колонизации грибов макроорганизм
предпочитает относительно безопасный Тh2 (антительный) ответ, а не
сильный фунгицидный Тh1 (клеточный) иммунный ответ с обширным
разрушением тканей в тех случаях, когда он не справляется с
бесконтрольно размно-жающейся массой возбудителей. А переключение
иммунитета на Тh2-хелперный ответ может происходить и на промежуточных
этапах, в целях контроля за избыточной деструктивной деятельностью
фагоцитов [5].
ТАКИМ ОБРАЗОМ, ВОСПАЛЕНИЕ ПРИ АСТМЕ МОЖ-НО РАССМАТРИВАТЬСЯ КАК КРАХ
ПОПЫТКИ ВРОЖДЕННЫХ ИММУННЫХ КЛЕТОЧНЫХ МЕХАНИЗМОВ (ВЫЗЫВАЮЩИХ МАССИВНОЕ
ПОВРЕЖДЕНИЕ ТКАНЕЙ ЗА СЧЕТ ФАГОЦИТОЗА НА ФОНЕ АКТИВАЦИИ КОМПЛЕМЕНТА)
ОСВОБОДИТЬСЯ ОТ МАССИВНОЙ ИНВАЗИИ И КОЛОНИЗАЦИИ ГРИБОВ РОДА CANDIDA.
И В РЕЗУЛЬТАТЕ ЭТОГО ИММУНИТЕТ ВЫНУЖДЕН ПЕРЕЙТИ НА МЕНЕЕ ПОВРЕЖДАЮЩИЙ –
АНТИТЕЛО-ОБРАЗУЮЩИЙ ПУТЬ – С УЧАСТИЕМ Th2-ХЕЛПЕРОВ, ЧТО ПРИВОДИТ К
АТОПИИ И ОБРАЗОВАНИЮ АНТИТЕЛ НА ТРИВИАЛЬНЫЕ АНТИГЕНЫ, С КОТОРЫМИ ЧЕЛОВЕК
СТАЛКИВАЛСЯ ВСЮ ИСТОРИЮ СВОЕГО СУЩЕСТВОВАНИЯ.
Сформировавшаяся атопия вызывает аллергические (антитело-опосредованные)
реакции немедленного типа, на “виновные” для организма аллергены,
проявляясь внезапными пароксизмами спазма на фоне персистирующего в
бронхиальном дереве воспалительного процесса.
Одновременно в бронхах протекают воспалительные реакции
клеточно-опосредованного (замедленного) типа с участием Т-лимфоцитов
киллеров. Как уже говорилось, они развиваются в случае, когда иммунная
система сталкивается с антигенами на поверхности чужеродных клеток.
Каким же образом это происходит?
Оказывается, все дело в том, что дрожжеподобные грибы рода Candida
обладают уникальным (по сравнению с другими микроорганизмами) свойством –
высокой адгезией – “прилипаемостью” к поверхности эпителия и других
тканей. Адгезия Candida spp. к тканям организма человека является
начальным звеном колонизации грибов и развития кандидоза. Научными
ислледованиями установлена четкая связь между способностью кандид к
адгезии и их вирулентностью [18]. Наибольшей способностью к адгезии
обладает Candida albicans. Адгезия грибов к тканям организма возможна
при наличии у них рецепторов (адгезинов), распознающих эти ткани.
Адгезины к молекулам эпителия, а также неспецифические
(физико-химические) факторы адгезии позволяют грибам закрепиться и
начать размножение на поверхности эпителия. Кроме того, многие адгезины
являются и антигенами, вызывающими сенсибилизацию организма.
Закрепившись на поверхности эпителия, грибы начинают активно
размножаться, образуя пленки, сросшиеся с поверхностью, подобно
чужеродному трансплантанту, на который и развиваются цитотоксические
реакции “отторжения”. Эти процессы, по-видимому, и лежат в основе
формирования неатопической астмы, протекающей не только с эозинофильным,
но и нейтрофильным воспалением, поскольку на поверхности эпителия
размножается не кандида в чистом виде, а ее ассоциации с различными
бактериями. И когда организм предпринимает попытку клеточного
фагоцитарного ответа на размножающиеся бактерии, болезнь
трансформируется в тяжелую форму. Еще раз процитируем доклад GINA 2002,
касающийся этого явления: “Однако исследования у пациентов с более
тяжелыми формами БА, как в острой, так и в хронической форме, выявляют,
что кроме эозинофилов и лимфоцитов появляются также и нейтрофилы,
которые могут играть дополнительную роль при более тяжелых формах
болезни” (с. 16).
Итак, подвести итоги предыдущих глав можно следующим образом: основной
причиной развития бронхиальной астмы являются дрожжеподобные грибы рода
Candida. Эти грибы считаются сапрофитами, обитающими в ротовой полости и
кишечнике человека. При неконтролируемом размножении и ко-лонизации на
слизистой оболочке кишечника они индуцируют перестройку иммунного ответа
с Th1- на Th2-хелперный путь, что приводит к атопии. При попадании в
дыхательные пути в ассоциациях с бактериями они индуцируют
первоначальное нейтрофильное воспаление. А переход с Th1- на
Th2-хелперный путь переводит воспалительный процесс в эозинофильный, что
заканчивается формированием собственно бронхиальной астмы.
Поскольку более половины случаев астмы протекает без атопии, можно
предположить, что переход с Th1- на Th2-хелперный путь может протекать
локально в легких. В этом случае, как указывается в докладе GINA 2002,
“основным звеном в индукции иммунного ответа является активация
Т-лимфоцитов антигенами, представляе-мыми вспомогательными клетками.
Процесс развивается с участием молекул основного комплекса
гистосовместимости (МНС): молекулы МНС II класса на CD4+ Т-клетках и
молекулы МНС I класса – на CD8+ Т-клетках). Антиген-представляющую
функцию в дыхательных путях выполняют дендритические клетки”,
формирующие “расположенную под эпителиальным слоем бронхов широкую сеть
связанных между собой клеточных отростков” (с. 55).
Именно поэтому, может существовать как атопия без астмы, так и астма без
атопии. В случае же их сочетания, атопия является одним из факторов,
дополнительно усугубляющих воспалительный процесс в бронхиальном дереве и
способствующих его хронизации. Что касается остальных факторов,
приводящих к рецидивам воспалительного процесса и обостряющих
бронхиальную астму, то они все перечислены в докладе GINA 2002 (см.
Глава 3. Факторы риска, с. 35).
Следует сказать, что данные о роли грибковой инфекции в патогенезе астмы
и атопии довольно часто встречаются в научной литературе, но до сих пор
не были обобщены. В этой связи, приведем некоторые публикации по этому
вопросу, как дополнительное косвенное подтверждение причинной роли
грибковой инфекции в развитии астмы и атопии. Этим материалам и
посвящена следующая глава.