Глава 2. Воспаление и приобретенный иммунитет
Реакции приобретенного иммунитета осуществляются двумя путями: 1) через антитело-опосредованные (гуморальный иммунитет) и 2) клеточно-опосредованные (клеточный иммунитет) реакции. При гуморальных реакциях образующиеся из В-лимфоцитов плазматические клетки вырабатывают и секретируют специфические антитела, в то время как в реакции клеточного иммунитета вовлечены Т-лимфоциты. Кроме этого, Т-клетки выполняют контролирующие функции В-лимфоцитов и непосредственно участвуют в воспалительных реакциях.
2. 1. Механизмы специфического иммунного распознавания
Вещество, способное вызвать реакцию
приобретенного иммунитета, называется АНТИГЕНОМ. Проникшие в организм
чужеродные антигены (бактерии, вирусы и пр. антигены) провоцируют
образование строго специфических антител или формируют соответствующий
клон лимфоцитов. Антиген должен быть чужеродным, макромолекулярным (с
молекулярным весом более 10 000 – 12 000) и иметь устойчивую химическую
структуру. К типичным антигенам относятся белки и полисахариды
микроорганизмов.
В случае гуморального иммунного ответа, когда свободный антиген
циркулирует в крови, реакцией на него является появление защитных белков
– антител, которые специфически распознают его, образуют с ним
комплекс, обезвреживают, если антиген токсичен (бактериальный токсин), и
выводят его из организма. При повторном попадании этого же антигена
антитела накапливаются в сыворотке крови значительно быстрее и в большем
количестве за счет сформировавшейся специфической памяти – одного из
фундаментальных свойств приобретенного иммунитета.
Основными участниками в процессе антителопродукции являются В-лимфоциты,
Т-лимфоциты и макрофаги. Функция каждого типа клеток в гуморальном
ответе точно определена, а их взаимодействие выглядит следующим образом:
проникший в организм антиген захватывается макрофагом. После
внутриклеточной переработки фрагменты антигена выводятся на клеточную
поверхность в иммуногенной, доступной для В- и Т-клеток форме. В-клетки
распознают антиген на поверхности макрофага с помощью своих
антигенраспознающих рецепторов (поверхностных IgM) и тем самым
подготавливают себя к продукции антител. Одна из субпопуляций Т-клеток –
Т-хелперы (помощники) также распознают этот антиген и становятся
способными к оказанию помощи В-клеткам для полноценного развития
последних в антителопродуценты – т. н. ПЛАЗМАТИЧЕСКИЕ КЛЕТКИ.
Антитела относятся к особым белковым соединениям – иммуноглобулинам.
Известны пять классов иммуноглобулинов: IgM, IgG, IgA, IgD и IgE. Каждый
класс обладает своими структурными и биологическими свойствами, но в то
же время иммуноглобулины построены по общему принципу. Они состоят из
тяжелых (H) и легких (L) белковых цепей, соединенных дисульфидными
связями. Например, иммуноглобулин G (IgG) имеет две тяжелые
полипептидные (Н) цепи с молекулярной массой около 50 000 дальтон и две
легкие (L) цепи с молекулярной массой около 23 000 дальтон, которые
объединены в единую молекулу посредством ковалентных дисульфидных связей
(-s-s-). Каждая цепь содержит константную – постоянную – (С) и
вариабельную – изменяемую – область (VL или VH), от которой зависит
специфичность иммуноглобулинов как антител.
Высокая специфичность связана с тем, что одна клетка синтезирует лишь
один тип антител, которые локализуются на ее поверхности. Разновидности
антител формируются независимо, до встречи с антигеном. Роль антигена
заключается лишь в том, чтобы найти лимфоцит, несущий на своей мембране
антитело, реагирующее именно с ним, и активировать эту клетку.
Активированный лимфоцит вступает в деление и дифференцировку. В
результате из одной клетки возникает 500-1000 генетически идентичных
клеток (клон), синтезирующих один и тот же тип антител, способных
специфически распознавать антиген и соединяться с ним. Дальнейшая
дифференцировка В-лимфоцита приводит к тому, что он превращается в
плазматическую клетку, не только синтезирующую данное антитело, но и
секретирующую его в окружающую среду.
Первая встреча с антигеном характеризуется более ранней продукцией
антител IgM-класса; IgG-антитела появляются позднее. Повторный контакт с
тем же антигеном приводит к преимущественному накоплению антител IgG,
называемых блокирующими. Как уже говорилось, для образования клона
клеток, продуцирующих антитела, необходимо участие специальных
лимфоцитов – T-хелперов (помощников). Сами по се-бе они не способны
вырабатывать антитела. Но, распознавая чужеродный антиген, они реагируют
на него выработкой ростовых и дифференцировочных факторов, которые
необходимы для размножения и созревания антителообразующих B-лимфоцитов.
Таким образом, ключевая роль антигена при встрече с соответствующим ему
лимфоцитом заключается в стимуляции его деления, с последующим
превращением по-следнего в клетку, секретирующую антитела.
В случае клеточно-опосредованного иммунного ответа главная роль
принадлежит другой разновидности лимфоцитов Т-лимфоцитам – киллерам
(“убийцам”). T-киллеры несут на своей наружной мембране антителоподобные
рецепторы – рецепторы Т-клеток (РТК). РТК специфически распознают
антиген, находящийся на мембране чужеродных клеток, и обеспечивают
прикрепление киллера к клетке-мишени, что необходимо для осуществления
им своей функции. Для того, чтобы киллеры убили клетку-мишень, они
должны прикрепиться к ее мембране и выделить в просвет между киллером и
мишенью особый белок, “продырявливающий” мембрану клетки-мишени, в
результате чего клетка гибнет. После этого они открепляются от мишени и
переходят на другую клетку, повторяя этот процесс несколько раз.
Рецепторы лимфоцитов (РТК) имеют в своей молекуле АКТИВНЫЕ ЦЕНТРЫ,
распознающую в молекуле антигена отдельные участки, подходящие к ним как
“ключ к замку” и связывающиеся нековалентной связью, в результате чего
образуется достаточно прочный комплекс. Активные центры разных РТК
отличаются друг от друга структурой. В них, так же как и в
иммуноглобулинах, различают два района: ВАРИАБЕЛЬНЫЙ (изменяемый) и
КОНСТАНТНЫЙ (постоянный). Вариабельных районов среди молекул антител
тысячи, константных – единицы. Главная функция вариабельных районов –
образование активных центров антител и РТК. Разнообразие активных
центров очень велико, не менее 107-108, что вполне достаточно для более
или менее специфического распознавания любого произвольно взятого
антигена. Таким образом, структура антител и РТК, а точнее их активных
центров, обеспечивает узнавание любого чужеродного агента, попавшего в
организм.
В основе образования лимфоцитов-киллеров лежит тот же принцип: выбор
антигеном Т-лимфоцита, несущего на своей поверхности РТК нужной
специфичности, и стимуляция его деления и дифференцировки. В результате
образуется клон однотипных киллеров, несущих на своей поверхности
большое количество РТК, взаимодействующих с антигеном, входящим в состав
чужеродной клетки, и способных убивать эти клетки. В этом и заключается
главный механизм иммунного ответа: селекция нужных клонов и стимуляция
их к делению. Для образования клона киллеров (так же как и при
антителопродукции) необходимо участие специальных лимфоцитов-помощников –
T-хелперов. Сами по себе они не способны ни вырабатывать антитела, ни
убивать клетки-мишени. Но, распознавая чужеродный антиген, они реагируют
на него выработкой ростовых и дифференцировочных факторов, которые
необходимы для размножения лимфоцитов-киллеров.
Распознавание антигена Т- и В-клетками происходит различными путями.
Если распознавание антигена В-клетками осуществляется в прямом
однозначном взаимодействии антигена с поверхностным иммуноглобулиновым
рецептором, представляющим собой мономерную форму IgM, то распознавание
чу-жеродного антигена Т-клетками усложнено вступлением в этот процесс
антигенов гистосовместимости.
Известны два класса таких антигенов: антигены I класса и антиге-ны II
класса. Их отличают не только структурные особенности, но и
функциональное предназначение. Основное из них – представление
чужеродного антигена в иммуногенной форме. Захваченный фагоцитирующей
клеткой чужеродный антиген после внутриклеточной переработки появляется
на клеточной поверхности в комплексе с антигенами гистосовместимости.
Если комплекс включает антигены I класса, то он распознается
цитотоксическими Т-лимфоцитами (Т-киллерами), если же в комплекс входят
антигены II класса, то в реакцию распознавания вступают Т-хелперы. То
есть, в отличие от рецепторов В-клеток, распознающих только антиген,
аналогичные рецепторы Т-клеток осуществляют двойное распознавание –
чужеродного антигена и собственного антигена гистосовместимости.
2. 2. Исполнительные механизмы специфического иммунитета
Активность взаимодействия антител,
образовавшихся против циркулирующих или фиксированных в клеточной стенке
микроорганизма антигенов, усиливается при подключении системы
комплемента. Как уже говорилось, система комплемента состоит из 11
компонентов. Первый компонент этой системы распознает комплекс
антиген-антитело, находящийся либо в жидкостях организма (в крови или
лимфе), либо на поверхности бактериальной клетки. Последовательная
активация всех компонентов системы комплемента проводит к тому, что на
поверхности бактерии фиксируются компоненты комплемента, резко
усиливающие фагоцитоз микробных клеток макрофагами и нейтрофилами. И,
наконец, при присоединении к комплексу антиген-антитело последнего
компонента комплемента он приобретает способность “продырявливать”
клеточную мембрану и тем самым убивать чужеродные клетки. Негативным
последствием ряда превращений белков системы комплемента является
образование медиаторов, обладающих мощной воспалительной активностью.
Таким образом, в защите от инфекционных агентов, продуктов их
жизнедеятельности и распада, а также антигенов, чужеродных для
организма, участвуют реакции врожденного и приобретенного иммунитета.
При инфицировании “банальными” микроорганизмами, достаточно механизмов
врожденного иммунитета. При встрече с особо опасными инфекциями,
например, оспой в борьбе с ней задействованы механизмы и врожденного, и
приобретенного иммунитета, обеспечивающего последующую невосприимчивость
к этой болезни. При попадании внутрь антигенов, не связанных с клетками
чужеродных для организма белков, – полисахаридов и пр., как правило,
задействуются механизмы гуморального иммунитета, а синтезирующиеся
иммуноглобулины класса G их обезвреживают. В случае, когда иммунная
система сталкивается с антигенами на поверхности чужеродных клеток, в
защиту вступают клеточно-опосредованные механизмы специфического
иммунитета.
Освобождение от патогенных микроорганизмов и продуктов их
жизнедеятельности сопровождается реакцией воспаления, которое, в
конечном итоге, заканчивается восстановлением инфицированных и
поврежденных структур. В этом и заключается сформировавшаяся в процессе
эволюции роль иммунитета и воспаления, как защиты организма от инфекции.
Почему же в некоторых случаях эти процессы, образно говоря, переходят
от функции защиты к функции “нападения”, вызывая астму или аллергию? Для
ответа на этот вопрос попробуем более подробно разобраться, что же
происходит в иммунной системе человека в подобной ситуации.